Banca de DEFESA: GABRIELA DA SILVA ARCANJO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: GABRIELA DA SILVA ARCANJO
DATA : 25/02/2025
HORA: 09:00
LOCAL: VideoconferEncia
TÍTULO:

ANÁLISE DO TRANSCRIPTOMA DE RETICULÓCITOS DE INDIVÍDUOS COM ANEMIA FALCIFORME COM PERFIS DE HEMOGLOBINA FETAL BASAL ALTA E BAIXA

PALAVRAS-CHAVES:

BCL11A; Doença falciforme; Gama globina; HBS1L-MYB; RNA-seq

PÁGINAS: 180
RESUMO:

Indivíduos com anemia falciforme (AF) apresentam significativa heterogeneidade clínica atribuída a vários fatores, incluindo modificadores genéticos. Os níveis de hemoglobina fetal (Hb F) têm sido associados a um curso clínico mais brando na AF. Dada a importância da Hb F na fisiopatologia da doença, numerosos estudos têm se concentrado em descrever como a Hb F melhora o fenótipo clínico e em identificar moduladores da gama-globina ainda não caracterizados. Neste trabalho, avaliamos a associação de variantes nos genes BCL11A (rs4671393, rs1427407, rs11886868) e HBS1L-MYB (rs9399137) com os níveis de Hb F e complicações clínicas em 409 pacientes com AF. Além disso, realizamos um experimento de sequenciamento de RNA (RNAseq) para analisar o transcriptoma de reticulócitos de 8 pacientes com AF, sendo 4 com Hb F basal alta (mediana: 20,5%, intervalo: 19,6% - 22,4%) e 4 com Hb F basal baixa (mediana: 4,1%, intervalo: 0,8% - 5,4%). Os resultados da genotipagem mostraram que as variantes de BCL11A e HBS1L-MYB estão significativamente associadas aos níveis de Hb F, bem como ao risco e à incidência cumulativa de complicações da AF. Em especial a variante HBS1L-MYB rs9399137, foi a que mais contribuiu para a variação nos níveis de Hb F e esteve associada com a ocorrência de quatro compilações clínicas. Além disso, um escore de risco genético refletindo o efeito combinado dessas variantes, mostrou-se associado aos níveis de Hb F e ao risco de complicações como acidente vascular cerebral, osteonecrose, úlceras de pernas, priapismo e síndrome torácica aguda. Nas análises de sequenciamento, identificamos 89 genes e 168 transcritos diferencialmente expressos entre os grupos. A anotação funcional revelou que níveis elevados de Hb F estão associados à expressão de genes e transcritos relacionados a diversos processos biológicos, incluindo resposta imune, organização do citoesqueleto, equilíbrio redox, apoptose, transdução de sinais intracelulares e expressão de RNA. Dessa forma, o perfil de expressão de pacientes com níveis elevados de Hb F sugere que esses indivíduos apresentam uma melhora na reologia celular, estabilização do citoesqueleto e diminuição na geração de espécies reativas de oxigênio. Além disso, a via de sinalização Wnt/β-catenina pode estar ativa em pacientes com Hb F elevada, contribuindo para melhores parâmetros de reologia celular. Por fim, o transcrito do gene KDM1A, um regulador epigenético previamente descrito na hematopoiese, apresentou expressão reduzida nos pacientes com Hb F elevada, confirmando seu papel na regulação da gama-globina. Além disso, o regulador eritropoiético ASH1L pode ser um potencial alvo para a modulação da expressão da Hb F. Esses achados reforçam a importância dos modificadores genéticos na regulação dos níveis de Hb F e variabilidade clínica da doença e sugerem mecanismos moleculares associados com níveis elevados de Hb F.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - FERNANDO FERREIRA COSTA
Externo à Instituição - EDIS BELINI JUNIOR
Interna - ***.952.434-** - ISABELLE FREIRE TABOSA VIANA - OUTRA
Externo à Instituição - LUYDSON RICHARDSON SILVA VASCONCELOS - Fiocruz - PE
Presidente - 1769411 - MARCOS ANDRE CAVALCANTI BEZERRA