Avaliação in vitro e in vivo da atividade de fármacos anti-histamínicos sobre Leishmania amazonensis e Leishmania braziliensis
Leishmaniose cutânea; Reposicionamento de fármacos; Anti-histamínicos; Combinação de drogas.
O atual arsenal terapêutico para a leishmaniose cutânea apresenta alta toxicidade e graves efeitos colaterais, tornando uma demanda constante o desenvolvimento de novos tratamentos, processo esse que pode ter seu custo, tempo e risco reduzido se realizado através do reposicionamento de fármacos. Os anti-histamínicos representam uma classe de medicamentos que têm demonstrado resultados promissores sobre espécies de Leishmania infantum, contudo, ainda não foram testados sobre espécies de L. amazonensis e L. braziliensis que provocam a forma cutânea da doença. Dessa forma, a presente proposta de projeto tem como objetivo avaliar a atividade in vitro e in vivo de fármacos anti-histamínicos cinarizina, ciproheptadina e meclizina sobre L. amazonensis e L. braziliensis. Para tanto, macrófagos peritoneais murinos, promastigotas e amastigotas serão tratados com diferentes concentrações dos anti-histamínicos e a viabilidade celular será mensurada através de testes colorimétricos para determinação da Concentração citotóxica 50% (CC50), Concentração Inibitória 50% (IC50) e índice de seletividade. Sobrenadantes dos macrófagos peritoneais murinos infectados com L. amazonensis e L. braziliensis tratados com os anti-histamínicos será utilizado para dosagem de citocinas de perfil Th1, Th2 e Th17 e avaliação da produção de óxido nítrico. Promastigotas serão utilizadas para análise do efeito dos anti-histamínicos em combinação com miltefosina e sua ação isolada sobre o potencial de membrana mitocondrial e plasmática, a produção de espécies reativas de oxigênio e integridade ultraestrutural. Ademais, em modelos in vivo infectados e tratados com os anti-histamínicos será acompanhado o desenvolvimento de lesões e carga parasitária. Assim, espera-se confirmar a ação dos anti-histamínicos sobre L. amazonensis e L. braziliensis, bem como revelar os possíveis mecanismos responsáveis por essa ação.