Banca de DEFESA: VANDERLAN NOGUEIRA HOLANDA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : VANDERLAN NOGUEIRA HOLANDA
DATA : 16/05/2022
HORA: 13:30
LOCAL: Plataforma Google Meet
TÍTULO:

Síntese e Avaliação do Potencial de Híbridos Derivados de Ftalimidas e Triazóis no Desenvolvimento de Novos Fármacos Contra a Leishmaniose




PALAVRAS-CHAVES:

Leishmaniose. Quimioterapia. 1,2,3-Triazol. Ftalimidas. Química "Click".


PÁGINAS: 354
RESUMO:

As leishmanioses são doenças prevalentes e negligenciadas que afetam à saúde pública e estão cada vez mais presentes nos países em desenvolvimento. Devido a toxicidade dos medicamentos utilizados no tratamento dessas doenças, a busca por novas drogas ainda é urgente. Moléculas orgânicas formadas pela união de dois ou mais grupos farmacofóricos tem sido alvo de estudo para o desenvolvimento de novos agentes leishmanicidas e nesse contexto, os derivados do triazol, ftalimida e naftoquinona têm ganhado destaque. Dessa forma, a presente tese de doutorado teve por objetivo investigar o potencial leishmanicida de sete derivados triazólicos ligados a ftalimida ou naftoquinona obtidos por click chemistry, sobre as formas evolutivas de Leishmania amazonensis e Leishmania braziliensis. Para isso, foi avaliado o perfil ADMET e citotoxicidade in vitro sobre macrófagos J774 e fibroblastos. O ensaio leishmanicida foi realizado nas formas evolutivas de L. amazonensis e L. braziliensis. Os compostos foram ranqueados quanto a seletividade, a partir dos dados obtidos na citotoxicidade e atividade leishmanicida. Nesse sentido, duas moléculas foram escolhidas como compostos líderes e tiveram o mecanismo de ação investigado através da análise da fisiologia mitocondrial e dos compartimentos ácidos em promastigotas de Leishmania. Também foi investigado o potencial inibitório dos compostos líderes sobre as enzimas esterol 14 alfa-demetilase e tripanotiona redutase, alvos moleculares comumente associados a ação de drogas. O perfil ADMET revelou que os sete derivados de triazol com ftalimida ou naftoquinona (FT1-FT7), apresentaram propriedades semelhantes a fármacos e alta predição de absorção gastrointestinal. O ensaio de citotoxidade sobre macrófagos e fibroblastos demonstrou que os compostos contendo naftoquinona (FT6 e FT7) foram mais tóxicos, com valores de CC50 que variaram de 20.8 a 314.2 µM, enquanto que os derivados com a ftalimida foram os menos tóxicos (CC50 > 2000 µM). Todos os compostos apresentaram atividade leishmanicida contra as formas promastigotas de L. amazonensis e L. braziliensis, os maiores índices de seletividade foram encontrados para os derivados FT1 e FT2 (SI > 20). Os compostos FT1 e FT2 não apresentaram atividade hemolítica e foram efetivos na redução do índice de sobrevivência de amastigotas axênicas e intracelulares, apresentado IC50 média de 50 µM. O tratamento FT1 e FT2 resultou em alterações drásticas na ultraestrutura de promastigotas como o enrugamento da membrana plasmática, diminuição e inchaço do corpo celular. Também foram observados a alteração do potencial de membrana mitocondrial, aumento das espécies reativas de oxigênio e dos compartimentos ácidos. Em continuidade a investigação do mecanismo de ação, os cálculos de docking demonstraram que ambos os compostos apresentaram alta afinidade de interação com as enzimas, a partir dos valores de energia de ligação (BE) para os complexos FT1-14 α-DM (-8.12 kcal/mol), FT2-14 α-DM (-7.36), FT1-TryR (-8.16 kcal/mol) e FT2-TryR (-6.81 kcal/mol). As alterações celulares causadas pelos derivados FT1-2, somadas ao potencial inibitório dos alvos enzimáticos de Leishmania podem estar relacionadas ao efeito leishmanicida descrito neste estudo. Em conjunto, estes resultados apontam as moléculas FT1 e FT2 como potentes agentes leishmanicidas promissores para uso, de forma isolada ou combinada no tratamento da leishmaniose. 


MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1130925 - VERA LUCIA DE MENEZES LIMA
Externo à Instituição - CESAR AUGUSTO DA SILVA
Externa à Instituição - MARIA CAROLINA ACCIOLY BRELAZ DE CASTRO - UFPE
Externa à Instituição - REGINA CÉLIA BRESSAN QUEIROZ DE FIGUEIREDO
Externo à Instituição - RONALDO NASCIMENTO DE OLIVEIRA - UFRPE
Notícia cadastrada em: 11/05/2022 09:39
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