Banca de DEFESA: THAIS MEIRA MENEZES

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : THAIS MEIRA MENEZES
DATA : 05/08/2022
HORA: 14:00
LOCAL: Defesa remota
TÍTULO:

POTENCIAL REPOSICIONAMENTO DE INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE NO TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER E EFEITOS NO BIOTRANSPORTE ASSOCIADOS À GLICAÇÃO DE PROTEÍNAS


PALAVRAS-CHAVES:

Inibidor Tirosina Quinase; Drogas multi-alvo; Inibição enzimática;
Supressão de Fluorescência; Doença de Alzheimer; Glicação.


PÁGINAS: 106
RESUMO:
Os inibidores da tirosina quinase (ITQ) são compostos antitumorais que impedem a
fosforilação de proteínas em meio biológico. Entretanto, a atuação multi-alvo dos ITQs os
promovem a possíveis candidatos à realização de estudos referentes ao reposicionamento
de fármacos para tratamento da Doença de Alzheimer (DA). Por este motivo, foram
estudados o potencial de inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) pelos fármacos
Lapatinibe e Pazopanibe, bem como os seus modos de interação proteínas-fármaco, tanto
com a AChE quanto com as proteínas plasmáticas HSA e gHSA, tendo em vista que a
glicação de proteínas está altamente associada à DA. Os resultados indicaram forte inibição
da AChE a nível de µM. Identificaram-se os tipos de inibição, tendo o sistema pazopanibe
AChE inibição não competitiva e a lapatinibe-AChE inibição acompetitiva. Os estudos de
supressão de fluorescência da AChE indicam mecanismo estático para os dois fármacos
com constante de ligação na ordem de 105 M-1 . Os parâmetros termodinâmicos obtidos
revelam a presença de interações dirigidas por forças de Van der Waals e ligações de
hidrogênio no sistema lapatinibe-AChE . Em contraponto, o sistema pazopanibe-AChE
revela a presença de interações hidrofóbicas. Estudos de fluorescência sincronizada
sugerem mudanças conformacionais no microambiente dos resíduos de triptofano e tirosina
da proteína em contato com a lapatinibe. Já a pazopanibe ocasiona aumento na polaridade
apenas ao redor dos resíduos de triptofano, permanecendo os resíduos de tirosina
inalterados. O estudo de FRET demonstra que a distância entre a Pazopanibe e o seu sítio
de ligação na AChE é de 2,23 nm. Os estudos de fluorescência 3D indicam suaves alterações
conformacionais na AChE ao interagir com os fármacos. Em relação às proteínas
plasmáticas, Pazopanibe interage de forma estática para HSA e gHSA, enquanto Lapatinibe
interage de colisionalmente com gHSA e forma um complexo com a HSA. Além disso, os
dois fármacos demonstram maior força de interação com a HSA ao se comparar com sua
forma glicada. A partir disso, infere-se que tais fármacos são apropriados para a realização
de estudos mais aprofundados no que diz respeito ao seu reposicionamento para tratamento
da DA, além da constatação da influência da glicação na biodistribuição dos mesmos.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - ADRIANE REGINA TODESCHINI
Interno - 1805937 - JEFFERSON LUIZ PRINCIVAL
Presidente - 1963108 - JORGE LUIZ NEVES
Externa à Instituição - LUANA OLIVEIRA DOS SANTOS
Externa à Instituição - PRISCILA GUBERT
Notícia cadastrada em: 22/07/2022 10:43
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