Banca de DEFESA: EMERSON GONÇALVES MOREIRA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: EMERSON GONÇALVES MOREIRA
DATA : 28/02/2024
HORA: 09:00
LOCAL: Defesa remota
TÍTULO:

Explorando o papel das interações proteína-proteína para vigilância e inibição do SARS-CoV-2.

PALAVRAS-CHAVES:

SARS-CoV-2, Variantes de Preocupação, Design de proteínas, Modelagem Molecular.

PÁGINAS: 103
RESUMO:

 

Inúmeras variantes do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) surgiram e espalharam-se rapidamente após alguns meses de evolução na desse vírus população humana. Essas variantes, denominadas Variantes de Preocupação (VOCs), representam uma grande ameaça à saúde pública global, uma vez que apresentam diversas mutações em proteínas essenciais para ação viral. Em alguns casos, essas mutações garantem maior transmissibilidade e infectividade, evasão imune e resistência à ação de terapias. Neste contexto, os objetivos desta tese foram: 1) compreender os elementos moleculares e termodinâmicos que influenciam a disseminação e evasão imune das VOCs do SARS-CoV-2; 2-3) desenhar computacionalmente miniproteínas para se ligarem à protease principal (Mpro) e à proteína S do SARS-CoV-2, com o potencial de inibir atividade catalítica da protease e neutralizar a ação viral, respectivamente. Na primeira parte, observamos que a evasão imunológica das VOCs do SARS-CoV-2 é causada principalmente pela menor reatividade de anticorpos neutralizantes previamente elicitados. Isso ocorre principalmente devido à remodelação do potencial eletrostático na superfície da proteína S, e deleção de interações com os anticorpos, enquanto o aumento da afinidade ao receptor enzima conversora de angiotensina 2 humana (hACE2) desempenha um papel secundário. Na segunda parte, realizamos o design computacional de miniproteínas que demonstraram potencial de alta afinidade de ligação e complementariedade química com a interface do alvo, além de serem monômeros estáveis por análise de simulações de dinâmica molecular (DM). Essas miniproteínas foram posteriormente produzidas e caracterizadas, mantendo-se estáveis em solução e apresentando a estrutura secundária conforme o modelo computacional. A miniproteína denominada HB3-Core25 se ligou ao alvo Mpro com uma constante de dissociação (Kd) de 0.569 μM. Estudos iniciais revelaram sua eficácia na redução da atividade enzimática. Na terceira parte, desenvolvemos miniproteínas miméticas de um anticorpo neutralizante direcionado à proteína S. As miniproteínas apresentaram alta afinidade de ligação entre o complexo formado, e suas sequências foram preditas para se enovelarem em uma hélice de três feixes conforme concebido. Além disso, os resultados das simulações por DM indicam que essas proteínas são termicamente estáveis. Em conjunto, os resultados deste trabalho mostraram estratégias para vigilância de VOCs do SARS-CoV-2 e o design de potenciais inibidores, fornecendo um ponto de partida para o desenvolvimento de terapias visando mitigar a ação viral.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - CARLOS HENRIQUE BEZERRA DA CRUZ
Interno - 3340257 - DENYS EWERTON DA SILVA SANTOS
Externo à Instituição - FABIO MIYAJIMA
Externo à Instituição - PEDRO GERALDO PASCUTTI
Interno - 1134371 - RICARDO LUIZ LONGO
Presidente - 1208272 - ROBERTO DIAS LINS NETO