Banca de DEFESA: MATHEUS VITOR FERREIRA FERRAZ

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: MATHEUS VITOR FERREIRA FERRAZ
DATA : 29/06/2023
HORA: 10:00
LOCAL: Defesa remota
TÍTULO:

 

Enhanced Sampling Simulations and Machine Learning to Address Viral Infections.

PALAVRAS-CHAVES:

Doenças infecciosas. Engenharia de proteínas. Dinâmica molecular. Cinética
de ligação. Termodinâmica de ligação.

PÁGINAS: 268
RESUMO:

Os surtos virais representam uma grande ameaça à humanidade, ressaltando a necessidade de desenvolvimento de medicamentos antivirais e vacinas. Compreender a estrutura e a dinâmica viral é crucial para avanços nessa área. Nesse sentido, nossa hipótese é que métodos computacionais possam auxiliar na compreensão da estrutura e dinâmica de proteínas virais para o combate de infecções virais. Assim, esta tese tem por objetivo apresentar o desenvolvimento, aplicação e validação de métodos baseados em simulações moleculares e aprendizado de máquina (AM) e está dividida em três partes principais. Na primeira parte, abordamos o cálculo da variação da energia livre de Gibbs (ΔG) de ligação para complexos proteína-proteína. Desenvolvemos uma rede neural artificial que apresentou um erro médio absoluto de 1.5 kcal/mol para a predição da ΔG absoluta em complexos proteína-proteína. Além disso, identificamos a correlação entre a ΔG da ligação da proteína E6 ao complexo E6AP/p53 e o risco de oncogênese mediado pelo Papilomavírus Humano (HPV). Descritores moleculares, como ligações de hidrogênio e energia livre de solvatação, foram correlacionados ao risco de oncogênese, permitindo o desenvolvimento de um protocolo baseado em AM para a predição do potencial oncogênico dos tipos não classificados de HPV. Na segunda parte, propusemos uma abordagem baseada em AM e dinâmica molecular acelerada para o desenho computacional de nanocorpos (Nbs). Como prova de conceito, aplicamos essa abordagem ao desenho de Nbs contra o domínio de ligação ao receptor (RBD) do SARS-CoV-2. Avaliações experimentais demonstraram que um dos Nbs desenhados apresentou alta afinidade de ligação (45 nM) a uma partícula pseudoviral do SARS-CoV-2, comparável à dos anticorpos neutralizantes. Isso demonstra o potencial da geração de biofarmacêuticos desta estratégia. Por fim, abordamos o cálculo da cinética e mecanismo de dissociação em complexos proteína-proteína e proteína-peptídeo, os quais apesar da importância no desenvolvimento de (bio)fármacos têm recebido menor atenção até o momento. Validamos o procedimento de simulação de dinâmica molecular com aceleração aleatória (RAMD) para complexos proteína-peptídeo, obtendo um valor R2 de 0.86 para um conjunto de sistemas peptídeo-MHC. Além disso, a RAMD forneceu insights sobre a seletividade de neutralização de um Nb em relação ao RBD do SARS-CoV-1, mas não em relação ao SARS-CoV-2.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - ARIANE FERREIRA NUNES ALVES
Externo à Instituição - CARLOS HENRIQUE BEZERRA DA CRUZ
Externo à Instituição - MUNIR SALOMAO SKAF
Externo à Instituição - RAFAEL DE CÁSSIO BERNARDI
Presidente - 1208272 - ROBERTO DIAS LINS NETO