Inibição da via de sinalização WNK/SPAK/OSR1 como estratégia terapêutica para a lesão renal aguda e hipertensão: efeitos do closantel e da rafoxanida.
closantel; estresse oxidativo; isquemia-reperfusão; lesão tubular aguda; SPAK/OSR1
A isquemia-reperfusão (IR) renal é uma condição clínica de alta prevalência que está associada com o desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA), onde os distúrbios no transporte tubular de fluido e a ativação do feedback tubuloglomerular apresentam papel fisiopatológico central. Considerando que o closantel é identificado como inibidor alostérico da SPAK/OSR1, via estimulatória da atividade do co-transporte Na+/K+/2Cl- (NKCC2) na mácula densa, o presente buscou avaliar se o fármaco apresenta papel protetor sobre as alterações do transporte tubular e estresse oxidativo induzidos pela IR renal. Para isso, ratos wistar (120 dias; 300–350 g) foram submetidos à indução de lesão renal aguda por isquemia renal bilateral por 30 minutos seguida de 72h de reperfusão na ausência e presença da administração de doses crescente de closantel (2,5, 5,0 e 10,0 mg/kg peso corpóreo; via gavagem) 24h antes e 24h depois da isquemia. Após 72 h da cirurgia, foi observado que a IR promoveu elevação dos níveis séricos de ureia (63%, P<0,001) e creatinina (72%, P<0,001), bem como, elevação (400%, P<0,001) da razão da concentração urinária de proteína/creatinina. Além disso, a IR renal promoveu diminuição (40%, P<0,01) da atividade da (Na++K+)ATPase no córtex renal e ativação (133%, P<0,01) da atividade do transportador na medula. Ambas alterações foram acompanhadas de elevação (>60%, P<0,01) da peroxidação lipídica, aumento (~80%, P<0,001) da produção de espécies reativas do oxigênio, aumento (>100%, P<0,01) da atividade da NADPH oxidase e inibição (>40%, P<0,01) da atividade da superóxido dismutase e da catalase. O tratamento dos ratos com closantel preveniu as alterações induzidas pela IR de maneira dose-dependente, de maneira semelhante ao efeito protetor induzido pela apocinina, inibidor da NADPH oxidase. Considerando que o closantel é um potencial inibidor da cinases SPAK/OSR1, podemos concluir que o papel protetor do closantel é mediado, pelo menos em parte, pela melhora da perfusão renal pós-isquemia gerada pela inibição do feedback tubuloglomerular via inibição do NKCC2 da mácula densa.