PLANEJAMENTO, SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA POSSÍVEL ATIVIDADE ANTICANCER DE NOVOS DERIVADOS ACRIDINICOS, INDÓLICOS E BENZENICOS.
Anticâncer. Derivados espiro-acridinicos. Derivados acridínicos. Docking molecular. Estudos de ADME
O câncer continua sendo um problema de ordem mundial e um fármaco altamente eficiente e que não provoque danos colaterais no tratamento dos mais diversos tipos de câncer tem sido o desejo de muitos grupos de estudos. Com isso, a cada ano desperta o interesse acadêmico mundial em busca da cura ou de tratamentos menos nocivos e mais eficazes. Derivados acridínicos e espiro-acridinicos tem demonstrado potencial ação no tratamento do câncer. Nessa perspectiva, este trabalho buscou o planejamento, desenvolvimento e avaliação de novos scaffolds acridínicos e espiro-acridinicos, planejados a partir de derivados espiro-acridinicos já descritos, com potencial atividade antitumoral. Para tanto, foi realizado estudo in sílico de docking molecular e de ADME para identificação preliminar dos melhores compostos e assim, os mesmos serem sintetizados. No total foram planejados 15 novos compostos, sendo 6 da série benzohidrazidas 3 da série acetofenona e 6 da série JMSs. Os estudos de docking foram realizados nos enzima topoisomerase e DNA disponível na base de dados Protein Data Bank (PDB ID: 5GWK e 1G3X). Os resultados de docking apontaram bons resultados para os compostos com destaque para os compostos AFAHAC, 4-CLBHAC e JMS-16. Os estudos farmacocinéticos in sílico (ADME) indicaram que todos os compostos foram condizentes com critérios de druglikeness estabelecidos por Lipinski, Ghose e Egan, além de evidenciar uma boa absorção gastrintestinal. O composto JMS-16 se destacou entre todos os derivados apresentando os melhores resultados in sílico, ficando sempre entre os três melhores resultados de docking molecular nos três alvos, em um deles superiores aos compostos co-cristalizados), e nos estudos farmacocinéticos apresentou LogP abaixo de 5, além de solubilidade em água moderada. Na parte sintética o composto apresentou rendimento de 84%. Considerando os resultados dos estudos in sílico, a etapa de síntese foi realizada com os 15 compostos, de 61 a 91%. Os mesmos apresentaram variação de faixa de fusão de no máximo 2ºC. Foram realizados estudos de IV e RMN para comprovação da estruturas. Todos os novos derivados destinados à síntese apresentaram boas características farmacodinâmicas nos alvos, bem como parâmetros farmacocinéticos favoráveis como coeficiente de partição, solubilidade em água e absorção gastrintestinal e permeabilidade à barreira hematoencefálica. Nos estudos de interação com o DNA todos os compostos apresentaram interação com o DNA na emissão de fluorescência e também o composto AFAHAC se destacou no ensaio de toxicidade no cultivo de células. Assim, os compostos mostraram-se promissores para a continuidade dos estudos.