Banca de QUALIFICAÇÃO: LUCAS EDUARDO BEZERRA DE LIMA

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: LUCAS EDUARDO BEZERRA DE LIMA
DATA : 06/12/2022
LOCAL: videoconferência
TÍTULO:

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE TRIPANOCIDA E IMUNOMODULADORA DE NOVOS DERIVADOS HETEROCÍCLICOS HÍBRIDOS OBTIDOS ATRAVÉS DE REAÇÕES DE “CLICK CHEMISTRY” SOBRE Trypanosoma cruzi

PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Chagas, Trypanosoma cruzi, 1,2,3-triazol, click chemistry

PÁGINAS: 72
RESUMO:

A doença de Chagas (DC) é uma das parasitoses mais letais do mundo, causada pelo Trypanosoma cruzi, a doença acomete milhões de pessoas em todo o mundo, constituindo um grave problema de saúde pública. Por afetar principalmente a população mais pobre, há um desinteresse generalizado por parte da indústria farmacêutica na busca por novas drogas que possam substituir o uso do nifurtimox e benznidazol, terapia pouco eficaz e que produz efeitos tóxicos. Diante da necessidade da busca por novos candidatos a fármacos, os derivados triazólicos sintetizados por click chemistry vêm se destacando no campo da química orgânica, devido a sua versatilidade biológica e medicinal, com atividade antinflamatória, leishmanicida e tripanocida relatadas. No presente trabalho, foram sintetizados quatro novos derivados de 1,2,3-triazol (CS32, CS33, C34 e CS41), determinadas as suas propriedades farmacocinéticas e tóxicas in silico e avaliada a citotoxicidade e atividade tripanocida em modelo in vitro. O composto sintetizado com maior rendimento foi o CS34 (98%), seguido do CS32 (51%), CS33 (35%) e CS42 (17,6%), a massa molar dos novos derivados ficou abaixo dos 400 g/mol. A predição virtual demonstrou um perfil lipofílico das novas moléculas, apresentando alta absorção intestinal e a possibilidade de permear a barreira hematoencefálica, com exceção do CS41. A biodisponibilidade calculada foi de 55% para os quatro híbridos moleculares, com um tempo de meia vida superior ao do benznidazol (0,58 h) e  uma taxa de clearence ≥ 1,02 mL/min/kg. A maior LD50 (dose letal mediana de 50% de uma população) prevista foi do CS32 (LD50 = 1107,3mg/kg), com os outros compostos exibindo valores de LD50 ≥ 829,7 mg/kg, enquanto, a LD50 do BNZ foi 292,7 mg/kg. Ademais, a atuação frente as enzimas família citocromo P450 (CYPs) apontou uma probabilidade baixa a moderada de agirem como inibidores enzimáticos das CYPs, por outro lado, podem atuar como substrato de pelo menos duas isoformas dessas enzimas, reduzindo o risco de acúmulo no organismo. Os ensaios in vitro demonstraram a redução da viabilidade das formas tripomastigotas tratadas com o composto CS33, a concentração letal para 50% dos parasitos (LC50) foi de 972,5 ± 79,9 µM, por outro lado, a redução das células do exsudato peritoneal de camundongo (CEPs) foi observada nos tratamentos nas maiores concentrações do CS 32 e CS41, a concentração inibitória de 50% ds CEPs (CC50) estimada foi de 592,7 ± 97,3 µM  e > 400 µM, respectivamente. Portanto, tendo em vista os compostos avaliados, são necessárias alterações estruturais das novas moléculas, no sentido de aumentar a atividade tripanocida e reduzir ainda mais a toxicidade, além de testes adicionais.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - CARINA LUCENA MENDES
Presidente - ***.833.854-** - EMMANUEL VIANA PONTUAL - UFPE
Interno - 2364049 - PAULO EUZEBIO CABRAL FILHO