Banca de DEFESA: BRUNO IRAQUITAN MIRANDA DA SILVA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : BRUNO IRAQUITAN MIRANDA DA SILVA
DATA : 27/01/2022
HORA: 14:00
LOCAL: Videoconferência
TÍTULO:

Atividade antitumoral de mono e sesquiterpenos

PALAVRAS-CHAVES:

Terpenos, Compostos naturais, Citotoxicidade, Anticâncer.

PÁGINAS: 50
RESUMO:

o Brasil, são estimados 625 mil novos casos de câncer para cada ano do triênio 2020-2022. Os efeitos adversos dos quimioterápicos citotóxicos muitas vezes causam enfraquecimento dos pacientes, por apresentarem citotoxicidade às células saudáveis e em casos mais graves toxicidade a órgãos. Por isso, há uma demanda crescente na prospecção de fármacos anticâncer oriundos de produtos naturais, por serem considerados menos tóxicos. Nesse contexto, a classe dos terpenos representa uma alternativa no combate ao câncer, pois, alguns dos compostos dessa classe já estão bem descritos como efetivos antitumorais de baixa toxicidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade antitumoral de um painel de 17 terpenos, mono e sesquiterpenos, destes, o que demonstrou melhores resultados foi incluido nos estudos de docking molecular para verificação de ancoragem em receptores associados ao câncer. Para isto, foi realizado o screening inicial dos 17 terpenos pelo ensaio do MTT em linhagens de células tumorais humanas: adenocarcinoma de mama (MCF-7), carcinoma epidermóide cervical (HeLa), adenocarcinoma de cólon (HT-29) e carcinoma colorretal (HCT-116) e não tumoral: fibroblasto de camundongo (L929). Os compostos que apresentaram inibição do crescimento > 75%, tiveram os valores de concentração que inibe 50% do crescimento celular (CI50) definidos, do composto que apresentou melhores resultados, foram realizados ensaio hemolítico em eritrócitos murinos, análise morfológica e de formação de colônias em células HeLa. E, ainda, o estudo de docking molecular utilizando os receptores p53, Bcl2-xL, tubulina e DNA. Conjuntamente, foi desenvolvida uma revisão sistemática dos artigos encontrados nas bases de dados literárias: MEDLINE/PubMed, Web of Science, Scopus e Science Direct, utitilizando as seguintes palavras chaves: monoterpenes AND anticancer AND in vitro. Os seguintes compostos monoterpeno; α-pineno e sesquiterpenos; (+)-valenceno, β-cariofileno, (-)-α-copaeno e nerolidol, apresentaram inibição acima de 75 % para mais de uma linhagem ou apresentaram inibição específica para linhagens tumorais, esses compostos tiveram valores CI50 definidos. Nenhum dos 17 compostos testados apresentou inibição acima de 75 % para a linhagem celular HCT-116. Os valores de CI50 obtidos variaram entre 13,28 e 19,60 µg/mL. Entre os 17 compostos, o nerolidol foi selecionado, pois mostrou especificidade para as linhagens tumorais MCF-7 e HeLa, apresentando valores de CI50 de 17,63 e 13,50 µg/mL, respectivamente. Além disso, foi calculado o índice de seletividade onde foi observado que o nerolidol apresentou os maiores valores de seletividade tanto para linhagem MCF-7 (141,80) quanto para HeLa (185,15), em comparação com a linhagem saudável L929. Foi repetido o ensaio do MTT com o nerolidol na linhagem HeLa nos períodos de incubação de 24 e 48 h, apresentando CI50 de 18,44 e 15,14 µg/mL, respectivamente, esses valores foram utilizados para determinação da concentração usada na análise morfológica, que, na menor concentração testada (7,5 µg/mL), foi observado a formação de vacúolos, presença de núcleos condensados e a diminuição dose dependente das células viáveis. O nerolidol causou hemólise nos eritrócitos murinos de forma dose dependente, no entanto, parece ser seguro até a concentração de 39 µg/mL onde apenas 2,7 % dos eritrócitos foram hemolisados, além disso, apresentou concentração efeitva de 50% (CE50) alta de 736,8 µg/mL. O nerolidol teve efeito negativo na formação de colônia de células HeLa, provocando redução de até 93% na maior dose testada (15 µg/mL), no entanto, os efeitos inibitórios do nerolidol foram reversiveis, uma vez que, as células retomaram o crescimento após suspensão do tratamento. Dentre os compostos analisados, em concordância com os estudos in vitro, o nerolidol demostrou melhores resultados de ancoragem, realizando ligações de hidrogênio com os receptores Bcl2-xL, tubulina e fragmento de DNA. A provável interação do nerolidol com esses receptores indicam interferência na divisão celular e indução da apoptose. Como resultado da revisão sistemática foi publicado o artigo “Anticancer activity of monoterpenes: a systematic review” no periódico MOLECULAR BIOLOGY REPORTS, onde foram expostos os principais mecanismos de ação dos monoterpenos com propriedades antitumorais, seu uso em sistemas de entrega de drogas e o sinergismo desses com quimioterápicos convencionais. Diante desses resultados, é possível concluir que, entre os 17 terpenos analisados, o nerolidol demostrou maior citotoxicidade frente às linhagens tumorais e segurança frente às células saudáveis testadas, ademais, ambos os estudos in vitro e in silico, mostram indícios que o nerolidol esteja causando a morte celular por apoptose, embora, outros mecanismos intermediários como autofagia e bloqueio do ciclo celular possam está envolvidos.

MEMBROS DA BANCA:
Externo ao Programa - 2214959 - FABRICIO OLIVEIRA SOUTO
Externa ao Programa - 1558963 - GARDENIA CARMEN GADELHA MILITAO
Presidente - 1257300 - JACIANA DOS SANTOS AGUIAR
Interna - 1526147 - MARCIA VANUSA DA SILVA
Externa ao Programa - 1210701 - PALOMA LYS DE MEDEIROS