Banca de DEFESA: MALU MARIA LUCAS DOS REIS

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : MALU MARIA LUCAS DOS REIS
DATA : 26/11/2021
HORA: 13:30
LOCAL: VIDEOCONFERÊNCIA
TÍTULO:

DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE LESHMANICIDA DE DERIVADOS HÍBRIDOS TIOFÊNICOS-ACRIDÍNICOS

PALAVRAS-CHAVES:

Leishmaniose, derivados acrídinicos, atividade antileishmania

PÁGINAS: 173
RESUMO:

A leishmaniose caracteriza-se como uma doença infecto-parasitária  negligenciada, causada por protozoários intracelulares do gênero Leishmania  spp. O tratamento farmacológico utiliza antimoniais pentavalentes, Anfotericina  B, Miltefosine e Paromomicina. Porém esses medicamentos exibem efeitos  tóxicos. Sendo assim, existe a necessidade de terapias medicamentosas que  forneçam um tratamento mais seguro. No presente estudo, buscou-se planejar  e sintetizar derivados tiofênicos-acrídinicos a partir da simplificação molecular  dos compostos da série ACS e avaliar o potencial antileishmania e aspectos  imunomodulatório. Realizou-se a síntese orgânica a partir da reação de Gewald,  sendo por via plena e convergente. A partir da obtenção dos compostos, estes  foram direcionados a técnicas de elucidação estrutural: IV, MS e RMN. Após a  identificação estrutural e avaliação da pureza dos compostos, foram realizados  ensaios in vitro de citotoxicidade pelo método MTT em células J774, seguido da  avaliação do potencial antileishmania na forma promastigota como amastigota de L. amazonensis e por fim, identificou os melhores perfis de seletividade. Em  paralelo, a partir da identificação da expressão de macrófagos J774 realizou-se  o efeito microbicida para as moléculas MAL2 E MAL3. E assim, verteu-se para a  etapa de avaliação das respostas TH1, TH2 e expressão de espécies reativas  de oxigênio e nitrogênio. Por fim, para conclusão dos testes avaliou-se a partir  de ferramentas preditivas a farmacocinética pelo swiss.adme.com; SCKSM e  Protox II e o teste de ancoragem molecular com os alvos Tripanotiona redutase  (PDB = 2JK6) e 14-α- dismetilase (PDB = 3L4D) utilizando como ferramenta o  AutoDock Tools 1.5.6 e em adição a confirmação dos resultados pelo processo  de redocking. Como resultados, o perfil citotóxico em macrófagos J774. Os  resultados obtidos a partir da avaliação frente a cepas promastigotas (IC50 = 2,95  - 9,98 mM) e amastigotas (IC50 = 4,00-53,68 mM) apresentaram-se como  promissores e em relação a análise de citotoxicidade em macrófagos verificou se que as moléculas não foram tóxicas e possuíam viabilidade celular, porém  verificamos que a estratégia de simplificação molecular reduziu a ação direta sob  o patógeno. A série MALUDRINA foi elencada para dar seguimento aos estudos  em citometria de fluxo devido à baixa citotoxicidade e aumento da expressão de  macrófagos, seguido de bom efeito microbicida. Portanto, a viabilidade por  citometria de fluxo a partir do marcado ANEXINA-PI observou-se que a nenhuma  das moléculas exibiam perfis citotóxicos frente aos macrófagos J774,  corroborando com os resultados obtidos em MTT. Por fim, os estudos relativos  ao o perfil imunomodulador realizou-se as análises relativa à expressão de  ERNS, EROS e citocinas relacionadas a resposta TH1 e TH2. Obtendo elevada  secreção de Óxido nítrico e EROs e ainda um perfil imunomodulador a partir do  aumento das concentrações de IL2, INF-y e discreta ação por αTNF seguido da  redução das citocinas IL-4 e IL-10, sendo que a MALUDRINA 3 o melhor  candidato, pois atuou nas menores concentrações. Por fim, a análise  farmacocinética preditiva apresentou perfis farmacocinéticos de absorção,  distribuição, metabolismo, toxicidade e excreção, de modo a ser obtido  informações que os derivados tiofênicos acrídinicos apresentaram-se com  excelente absorção no TGI (>93%). No que tange o perfil de interação com  enzimas CYP-450 destaca-se a possível interação com CYP2D uma isoenzima capaz de metabolizar várias classes de fármacos e por fim, a toxicidade in sílico  apresentou-se de baixa a moderada. Em relação ao método de ancoragem  molecular, complexou-se as moléculas obtidas com os alvos validados para o  estudo da leishmaniose, as moléculas dos derivados acrídinicos apresentaram  boas energias de ligação destacando MAL1 com multitarget para as  macromoléculas testadas e a não ativação do receptor endógeno pela MAL3,  fortalecendo hipóteses de que esta molécula possui atividade por mecanismo  imunomodulatório. Elenca-se a MAL3 como molécula potencial para o  tratamento da infecção gerada por L. amazonensis por apresentar os melhores  perfis de imunomodulação, apresentando maior índice de seletividade dentre a  série MALUDRINA, além disso, os ensaios preditivos in sílico apresentou taxa  de absorção no TGI >93% e absorção oral tolerável adquirindo perfil  druglikeness. Portanto, elenca-se a molécula MALUDRINA 3 como potencial  lead dos derivados tiofênicos acrídinicos estudados.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - ANEKECIA LAURO DA SILVA - UNIVASF
Externo à Instituição - JAMERSON FERREIRA DE OLIVEIRA - UNILAB
Interna - 1252082 - MARIA DO CARMO ALVES DE LIMA
Presidente - 999.632.134-72 - RICARDO OLIMPIO DE MOURA - UEPB
Externo à Instituição - TÚLIO RICARDO COUTO DE LIMA SOUZA - UFRPE