Banca de DEFESA: ANA CATARINA CRISTOVAO SILVA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : ANA CATARINA CRISTOVAO SILVA
DATA : 03/03/2022
HORA: 09:00
LOCAL: Google Meet
TÍTULO:

AVALIAÇÃO IN SILICO E IN VITRO DOS MECANISMOS CELULARES E MOLECULARES DE DERIVADOS FENOXI-HIDRAZINO-TIAZÓIS CANDIDATOS A FÁRMACOS TRIPANOCIDAS

PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Chagas. Imunomodulação. Trypanosoma cruzi. Fármacos. Métodos computacionais.

PÁGINAS: 100
RESUMO:

A doença de Chagas é considerada negligenciada e possui como agente etiológico o Trypanosoma cruzi. O tratamento é baseado no benzonidazol (Bzn), que é muito tóxico e mais efetivo na fase aguda da doença.  A descoberta de fármacos mais seguros, eficazes e menos tóxicos constitui portanto um desafio. Sendo assim, o objetivo do trabalho foi investigar a ação tripanocida e imunomoduladora de 13 novos compostos fenoxi-hidrazino-tiazois. Para avaliação in silico, foram utilizadas plataformas (ProTox-II, SEA e SwissADME) para busca de possíveis alvos de citotoxicidade, farmacocinética e farmacodinâmica, além de características físico-químicas dos compostos. Além disso, foi realizado o docking molecular frente a alvos de T. cruzi, de citotoxicidade e do sistema imune. Para a citotoxicidade, diferentes tipos celulares foram utilizados; a atividade tripanocida foi avaliada frente a epimastigotas, tripomastigotas e amastigotas; para investigar a produção de óxido nítrico (ON) foram utilizados macrófagos; para investigar a morte celular, tripomastigotas foram utilizados; para avaliar a imunomodulação, foram utilizados esplenócitos. Após execução do docking molecular em diferentes alvos de T. cruzi, foi verificado que os valores de score para a esqualeno sintase e a 14-alfa demetilase foram maiores do que para os outros alvos (cruzaína e tripanotiona redutase). Após o docking com as enzimas monoamina oxidase A e B, verificou-se a afinidade de JM-13 por esses alvos, corroborando com achados das plataformas SEA e Protox-II. No docking com alvos do sistema imune, foi possível verificar uma afinidade maior dos compostos por TLR2 e TLR4, com afinidades semelhantes entre os receptores de citocinas. Os compostos da série JM demonstraram afinidade in silico para os alvos imunológicos, estando sempre entre os 10 melhores ranqueados para todos os alvos. Destaca-se JM-13 que foi o melhor ranqueado pra 7 dos 9 alvos. No geral, os compostos foram pouco tóxicos para todos os tipos celulares testados, com destaque para os compostos da série JM. O composto mais ativo para epimastigotas foi LIZ-531 (2,8 µM), para tripomastigotas foi LIZ-311 (8,6 µM) e para amastigotas foi LIZ-331 (1,9 µM). Houve indução da produção de ON na concentração de 200 µg/mL por LIZ-311 (2,5µM), LIZ-431 (4,1 µM) e LIZ-531 (5 µM). O composto JM-14 induziu a produção de ON nas 3 maiores concentrações testadas e houve relação dose-dependente. Na produção de citocinas, LIZ-331 induziu a produção de TNF e IL-6, já LIZ-311 foi indutor de TNF, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-10, IL-17. O composto LIZ-311 induziu morte celular principalmente por apoptose, além de diminuição de compartimentos ácidos e de potencial de membrana mitocondrial. Diante do exposto, fica claro o potencial do composto LIZ-311, pois além da atividade antiparasitária, foi pouco tóxico para as células testadas, com potencial imunomodulador in silico e in vitro (balanço Th1/Th2 e produção de ON), além de induzir a morte parasitária por via apoptótica.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - ELIS DIONISIO DA SILVA - Fiocruz - PE
Externo à Instituição - FABIO ROCHA FORMIGA - Fiocruz - PE
Externo à Instituição - LUIZ FELIPE GOMES REBELLO FERREIRA - UFPE
Presidente - 2282209 - MARCELO ZALDINI HERNANDES
Interna - 1217065 - TERESINHA GONCALVES DA SILVA