Banca de DEFESA: GLEYBSON CORREIA DE ALMEIDA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : GLEYBSON CORREIA DE ALMEIDA
DATA : 29/07/2022
HORA: 14:00
LOCAL: VIDEOCONFERÊNCIA
TÍTULO:

4-AMINO-5-CIANO-PIRIMIDINAS: UMA NOVA PERSPECTIVA CONTRA DOENÇA DE CHAGAS E  SEUS POTENCIAIS BIOATIVOS

PALAVRAS-CHAVES:

Docking, Leishmaniose, Pirimidinas, Trypanosoma cruzi e Cruzaína.

PÁGINAS: 120
RESUMO:

Leishmaniose e Doença de Chagas fazem parte de um grupo de enfermidades conhecidas como Doenças Tropicais Negligenciadas, e podem provocar desfiguramento e incapacitação, levando à estigmatização e discriminação social. Para a Organização Mundial de Saúde é emergencial encontrar alternativas terapêuticas menos tóxicas e mais efetivas do que as disponíveis atualmente. Neste trabalho, promovemos um estudo in silico perfiladodo protótipo 4-amino-5-carbonitrila-pirimidina para otimizar atividade antichagásica. A partir do do ZN3F realizamos a avaliação das interações com o sítio ativo da cruzaína. Com este estudo sintetizamos derivados que oferecem uma ocupação específica dos fragmentos da proteína do parasito, e também avaliamos os parâmetros farmacocinéticos e toxicológicos in silico por meio da Regra dos Cinco de Lipinski. Os compostos produzidos foram conduzidos a testes in vitro contra a forma tripomastigota da cepa Talahuen do Tripanossoma cruzi, e a avaliação da citotoxicidade in vitro sob as linhagens celulares de mamíferos L929. Oportunizamos a obtenção dos nossos produtos e realizamos testes in vitro para identificar a atividade antileishmania contra as formas promastigota e amastigota da cepa Leishmania amazonensis, e verificamos a citotoxicidade in vitro através de macrofagos RAW 264.7. Além disso, realizamos um estudo preliminar do potencial antimicrobiano contra as cepas Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeroginosa e Staphylococcus aureus, e do potencial antitumoral contra a cepa MDA-MB231.  Dez compostos protótipos (5a-h e 7a-b) foram ancorados in sílico no sítio ativo de 3LXS e o composto com melhor score foi o 5h, acima dos compostos ZN3F. Todos os outros compostos apresentaram score superior ao composto lead e o ligante cocristalizado. Nenhum dos compostos violou a Regra dos Cinco de Lipinski e seus parâmetros ADMET indicaram boa absorção e solubilidade aquosa variando de boa a moderada, além de não demonstrarem mutagênese, tumorigênese, ou cause problemas de reprodutibilidade e irritação. Todos os derivados inibiram a cepa Talahuen de T. cruzi, e os compostos 5a, 5b e 5d apresentaram IC50 muito baixa. Os derivados 5c e 5hinibiram os parasitas em valores próximos ao medicamento padrão, benznidazol, e o produto 5edemonstrou o menor IC50, 2,79±0 µM. Nos testes de viabilidade celular praticamente todos os compostos apresentaram valores de citotoxicidade (CC50) superiores às concentrações de IC50 parasitárias, tendo os compostos 5e e 5h, respectivamente, 31,2 µM e 16,4 µM, desempenho superior ao benznidazol. O composto 5h também foi o mais ativo, IC50 de 37,5 µM, contra a forma promastigota de L. amazonensis. Três derivados pirimidínicos foram testados e apresentaram atividade inibitória contra a cepa P. aeroginosa (UFPE-416) na concentração de 1mg/ mL. Além disso, o derivado 5c apresentou IC50 de 0,24 µmol/ mL contra MDA-MB231, demonstrando possuir uma promissora capacidade citotóxica.

MEMBROS DA BANCA:
Externo ao Programa - 2223339 - ANTONIO RODOLFO DE FARIA
Interna - 1211746 - ELBA LUCIA CAVALCANTI DE AMORIM
Externa ao Programa - 2181686 - MARIA CAROLINA ACCIOLY BRELAZ DE CASTRO
Presidente - 1130934 - SEBASTIAO JOSE DE MELO
Externa à Instituição - ZENAIDE SEVERINA DO MONTE - UFPE