Banca de QUALIFICAÇÃO: SONALY LIMA ALBINO

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: SONALY LIMA ALBINO
DATA : 25/08/2023
LOCAL: Google Meet
TÍTULO:

DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA DE NOVOS SCAFFOLDS ACRIDÍNICOS COM POTENCIAL AÇÃO LEISHMANICIDA

PALAVRAS-CHAVES:

Atividade antileishmania. Derivados acridínicos. Estudos in silico. Atividade imunomoduladora.

PÁGINAS: 100
RESUMO:

A leishmaniose compreende uma doença parasitária causada por protozoários do gênero Leishmania sp. de alto impacto em países tropicais e subtropicais. O arsenal terapêutico disponível para o tratamento dessa patologia é reduzido e limitado devido a fatores associados a toxicidade, alto custo e resistência medicamentosa. Diante dessa problemática, os derivados acridínicos se apresentam como potenciais compostos leishmanicidas devido a sua estrutura privilegiada responsável pelo desenvolvimento de variados mecanismos de ação quimioterápicos. A partir dessa premissa, esse trabalho envolveu a síntese e avaliação do potencial antileishmania de duas classes novos derivados acridínicos (triazolidínico-acridínico e espiro-acridínicos). O primeiro capítulo da tese envolveu a síntese do derivado triazolidínico- acridínico (ACW-02) e avaliação frente formas amastigotas e promastigotas de L. amazonensis, pelos métodos MTT e câmara de Neubauer, com posterior avaliação da citotoxicidade e estimulação de macrófagos por MTT, citometria de fluxo, microscopia ótica, citometria de esferas. Os estudos in silico foram desenvolvidos afim de determinar um possível mecanismo de ação pela interação com os alvos de DNA, TryR, Topo1, CYP51 e CPB de Leishmania sp., por meio do docking molecular, dinâmica molecular e cálculo de MM-PBSA. Os resultados demonstraram uma boa atividade antiamastigota (IC50= 6,57 µg mL-1 ) e não toxicidade aos macrófagos (CC50> 256 µg mL-1 ), com indícios de possível ação imunomoduladora ao induzir um efeito microbicida em macrófagos infectados. Os resultados obtidos em citocinasdemonstram uma diminuição na expressão de IL-10, IL-6, TNF-α e IFN-γ, gerando efeitos contrários entre si que os tornam inconclusivos. Os estudos in silico demonstraram melhor afinidade e estabilidade na formação do complexo do ACW-02 com CPBLa (Fitscore= 50,97, ΔGbind= -103,13 kJ mol-1 ), alvo envolvido na imunorregulação da relação parasita-hospedeiro e possível responsável pela boa atividade leishmanicida desempenhada pelo derivado ACW-02. O segundo capítulo da tese compreende a síntese de derivados espiroacridínicos indólicos e avaliação da atividade antileishmania. Para tal, realizou-se a obtenção de sete intermediários N- acilhidrazônicos, com rendimentos entre 70,20-93,38%, e picos de absorção nos espectros de RMN de ¹H e ¹³C característicos das estruturas, tais como H-C=N (8,12-8,59 ppm) e C=N (141,46-145,61 ppm). Subsequentemente, sete compostos espiro-acridínicos indólicos foramsintetizados com rendimentos entre 26,67-77,52%, demonstrando coerência com a estrutura planejada durante a caracterização estrutural, destacando-se o sinal em 69,85 ppm no RMN de ¹³C, característico de Cq. A avaliação in vitro do potencial leishmanicida se deu pelo método do MTT e Neubauer frente amastigotas e promastigotas de L. amazonensis e L. infantum para o composto AMTAC-22 e demonstrou resultados promissores, principalmente para forma amastigota de L. amazonensis (IC50= 8,89 µg mL-1 ) e promastigota de L. infantum (IC50= 0,83 µg mL-1 ), mas baixo índice de seletividade quando avaliado frente macrófagos, hemácias e células Vero. Os estudos in silico demonstraram o perfil de druglikeness dos novos compostos e demonstraram uma afinidade desejável frente aos alvos TryR, CYP51 e Topo1 por docking molecular, especialmente o derivado AMTAC-22.6. Em conclusão, os resultados demonstraram o potencial leishmanicida dos compostos acridínicos investigados, impulsionando a continuidade dos estudos envolvendo esses possíveis candidatos a fármacos.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - SAMUEL PAULO CIBULSKI - UEPB
Externo à Instituição - IGOR JOSÉ DOS SANTOS NASCIMENTO - UEPB
Presidente - 1217065 - TERESINHA GONCALVES DA SILVA