DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DO DESEMPENHO DE FORMULAÇÕES UNGUEAIS À BASE DE CICLOPIROX E AMOROLFINA
Onicomicose. Ciclopirox olamina. Unhas. Tópico. Ensaio in vitro.
A Onicomicose (ONC) é uma infecção fúngica crônica da unha, com prevalência global estimada em 5,5% no ano de 2017 e considerada uma entre as 5 principais doenças de pele por custo médico direto em 2004. Os efeitos desta infecção, quando não tratada, podem incluir dor, infecções bacterianas secundárias, incapacidade de usar sapatos, baixa autoestima e constrangimento emocional devido à desfiguração das unhas afetadas. A unha é a barreira mais resistente da estrutura ungueal para a penetração de fármacos, devido a sua composição e a presença de muitas pontes dissulfeto que interligam as fibras de queratina. Isto está, portanto, diretamente relacionado a baixa eficácia do tratamento após o uso de antifúngicos (AFs) tópicos. Diante disto, os AFs orais são ainda, amplamente utilizados. Estes, por sua vez, causam diversos efeitos colaterais, e riscos significativos quanto às interações medicamentosas. O Ciclopirox (CPO), primeiro fármaco disponível no mercado internacional e brasileiro, para tratamento tópico da ONC na forma de esmalte 8%, apresenta amplo espectro de ação, sendo um agente fungicida e fungistático. Estes esmaltes medicamentos apresentam grandes limitações e, apesar de facilmente aplicados, como são baseados no uso de solventes orgânicos que evaporam, deixam na placa ungueal o fármaco cristalizado que é incapaz de particionar ou difundir para o leito ungueal, diminuindo assim a eficácia do produto. Diante disto, o objetivo do trabalho foi desenvolver e avaliar o desempenho de formulações ungueais simples, de baixo custo e mais eficazes que aquelas disponíveis comercialmente contendo ciclopirox olamina para tratamento de onicomicoses. Para tanto, a solubilidade do CPO foi investigada em diferentes solventes e 11 formulações gelificadas contendo 8 e 16% de ativo foram desenvolvidas. Foram realizadas avaliações de liberação (IVRT) em 3 diferentes tipos de membranas artificiais e permeação ungueal (IVPT) mediante recortes de unhas humanas, obtidas de voluntários saudáveis, após consentimento informado. Para tanto, foram utilizadas células verticais de difusão de Franz com e sem adaptadores de unha PermeGear. No IVPT foram realizados dois conjuntos de testes. No primeiro foi feito lixamento da unha no lado dorsal como pré tratamento, e 10 µL de formulação foram aplicados todos os dias nas unhas após o procedimento de limpeza. No segundo conjunto de testes, o lixamento foi associado a microporação utilizando Hydra.needle® e aplicação de 50µL uma única vez, no primeiro dia do ensaio. Ambos os estudos tiveram duração de 14 dias, seguido da quantificação do fármaco no líquido receptor e recuperação do ativo na unha. O CPO apresentou alta solubilidade nas misturas de solventes quando comparados a estes isoladamente; a quantidade cumulativa liberada de CPO através das membranas hidrofílica e de silicone foi significativamente diferente entre a Micolamina® e ambas as formulações geleificadas. No IVPT, primeiro conjunto de teste, mesmo não havendo passagem do CPO através da lâmina ungueal, as formulações GH1 e GH2 apresentaram retenção significativamente diferente e maior que a Micolamina®. No segundo conjunto, todas as formulações, exceto GH1, apresentaram retenção de CPO significativamente maior que a Micolamina®. Neste último estudo, a passagem do fármaco através da unha, deixou clara a importância da microporação enquanto um procedimento auxiliar na permeação do CPO, seguro e passível de padronização. A retenção ungueal das diferentes formulações GH2, GH3 e GH6 (16% de CPO), foram em torno de 1,4 ou 4 vezes maior quando comparadas com a retenção da GH1 e da Micolamina® respectivamente. Nos resultados aqui apresentado não foram produzidos, ainda, dados suficientes para avaliar o impacto na quantidade permeada de CPO quando do uso de formulações contendo 16% de fármaco.