Introdução:A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença neurodegenerativa imunomediada que afeta principalmente mulheres jovens, caracterizando-se por neuroinflamação e desmielinização, levando a déficits neurológicos. A prevalência mundial é de 2,9 milhões de casos, dos quais 40 mil no Brasil, e tem como forma mais comum a EM Remitente-Recorrente (EMRR), associada a transtornos de humor, como depressão. Objetivo: Analisar o perfil proteômico de pacientes com EMRR, considerando os aspectos de gênero e presença de transtornos de humor. Metodologia: Amostras de plasma de 26 pacientes com EMRR atendidos no HC-UFPE foram selecionadas para determinação dos perfis proteômicos. As amostras foram organizadas em grupos baseados em 3 desenhos experimentais: No grupo 1 e grupo 2, (7 homens vs. 19 mulheres), grupo 3 e 4 constituído por 3 homens vs. 9 mulheres sem comorbidades psiquiátricas respectivamente e grupo 4 e 5, com 10 mulheres com transtornos de humor vs. 9 mulheres sem transtornos de humor. Os pools de amostras foram processados para análise por espectrometria de massa (Synapt XS, Waters). Os dados processados no Progenesis foram submetidos a análises funcionais e de interação proteica nas plataformas STRING, Cytoscape e Omicscope. Resultados: Foram selecionadas 19 mulheres e 7 homens, com média de idade de 36 anos, sendo 53,84% com transtornos de humor. A análise proteômica revelou a superexpressão de 106 proteínas e redução de 36 no primeiro desenho, destacando IgKV1-8, Miosina-Ic e LCAT entre as mais expressas, enquanto GLYATL1, PRSS1 e IgLV3-21 tiveram os menores níveis. No segundo desenho, 39 proteínas foram reguladas positivamente, incluindo Catepsina D e HBD, e 85 negativamente, como IGHD e IGFBP-3. No terceiro desenho, 39 proteínas aumentaram (FCN2, PRSS1, KRR1) e 30 reduziram (BVR, MAP7D3, IGFBP-3). As vias enriquecidas comuns foram ativação do complemento e resposta imune humoral. Homens apresentaram maior expressão de proteínas pró-inflamatórias, enquanto aqueles sem transtornos de humor tiveram menor ativação imunológica. Mulheres com comorbidades psicopatológicas mostraram aumento de proteínas da imunidade inata e redução de fatores protetivos, sugerindo impacto dessas variáveis na resposta imune. Conclusão:A análise proteômica de pacientes com EMRR revelou diferenças na expressão proteica conforme sexo e transtornos de humor. Homens apresentaram maior ativação imunológica, enquanto mulheres com transtornos de humor exibiram aumento do sistema complemento e menor defesa antioxidante. Os achados reforçam a necessidade de terapias personalizadas para a EMRR.