O tratamento eficaz da tuberculose (TB) continua sendo um desafio significativo para a saúde pública, especialmente diante da crescente resistência a medicamentos. Os testes fenotípicos de sensibilidade a drogas (TSDs) permanecem como o padrão-ouro para identificar resistência, porém apresentam limitações em termos de tempo e na gama de fármacos analisados. Métodos genotípicos, como o Xpert MTB/RIF Ultra, oferecem detecção rápida de resistência, mas apresentam restrições em termos de precisão e cobertura de todas as drogas anti-TB. O sequenciamento completo do genoma (WGS) surge como uma alternativa promissora, ao permitir uma análise abrangente dos mecanismos genéticos de resistência, identificando mutações que podem não ser detectadas por métodos convencionais. Neste estudo, analisamos 30 cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas aleatoriamente do Laboratório Central de Pernambuco, utilizando o teste fenotípico MGIT 960 para mapear seus perfis de resistência. Destas, 27 amostras foram submetidas ao teste molecular rápido Xpert MTB/RIF Ultra, e 20 passaram pelo sequenciamento pelo MiSeq V3-600 (Illumina). Uma cepa foi identificada como M. kansasii e, portanto, excluída da análise. Com cobertura genômica superior a 99%, a análise dos dados foi conduzida com o auxílio da plataforma TBProfiler, garantindo robustez nos resultados. Os testes revelaram uma concordância de 90% entre os resultados fenotípicos e o WGS para resistência à isoniazida (INH) e rifampicina (RIF), que são essenciais na definição da multirresistência. Para o etambutol (EMB), a concordância foi de 70%, com seis amostras classificadas como resistentes pelo WGS. No entanto, quatro cepas fenotipicamente resistentes à estreptomicina (SM) não foram corretamente identificadas pelo WGS, resultando em uma concordância de 85%. No que diz respeito à resistência à RIF, o Xpert MTB/RIF Ultra apresentou uma sensibilidade de 93% em comparação com o teste fenotípico. A análise comparativa permitiu classificar duas cepas como pré-XDR e XDR, posteriormente confirmadas como MDR pelo MGIT. Além disso, o WGS identificou duas cepas como MDR, embora tenham sido classificadas como RIF resistente e monorresistente no teste fenotípico. Esses resultados demonstram o potencial do WGS em fornecer perfis de resistência mais completos e precisos, oferecendo uma base sólida para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes em áreas com alta incidência de TB.