Banca de DEFESA: SONALY LIMA ALBINO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: SONALY LIMA ALBINO
DATA : 03/05/2024
HORA: 08:30
LOCAL: Google Meet
TÍTULO:

DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA DE SCAFFOLDS ACRIDÍNICOS COM POTENCIAL AÇÃO ANTIPARASITÁRIA

PALAVRAS-CHAVES:

Atividade antileishmania. Derivados acridínicos. Estudos in silico. Atividade imunomoduladora.

PÁGINAS: 100
RESUMO:

As leishmanioses e a doença de Chagas compreendem doenças parasitárias causada por
protozoários de alto impacto em países tropicais e subtropicais. O arsenal terapêutico disponível
para o tratamento dessas patologias é reduzido e limitado devido a fatores associados a
toxicidade, alto custo e resistência medicamentosa. Diante dessa problemática, os derivados
acridínicos se apresentam como potenciais compostos antiparasitários devido a sua estrutura
privilegiada responsável pelo desenvolvimento de variados mecanismos de ação
quimioterápicos. A partir dessa premissa, esse trabalho envolveu a síntese e avaliação do
potencial antiparasitário de duas classes de derivados acridínicos (triazolidínico-acridínico e
espiro-acridínicos). O primeiro capítulo da tese envolveu a síntese do derivado triazolidínico-
acridínico (ACW-02) e avaliação frente formas amastigotas e promastigotas de L. amazonensis,
com posterior avaliação da citotoxicidade e estimulação de macrófagos por MTT, citometria de
fluxo, microscopia ótica. Os estudos in silico foram desenvolvidos a fim de predizer um possível
mecanismo de ação pela interação com os alvos de DNA, TryR, Topo1, CYP51 e CPB de
Leishmania sp., por meio do docking molecular, dinâmica molecular e cálculo de MM-PBSA. Os
resultados demonstraram uma boa atividade antiamastigota (IC 50 = 6,57 µg mL -1 ) e não toxicidade
aos macrófagos (CC 50 > 256 µg mL -1 ), com indícios de possível ação imunomoduladora ao
induzir um efeito microbicida em macrófagos infectados. Os resultados obtidos na determinação
de citocinas no sobrenadante da cultura demonstram uma diminuição na expressão de IL-10, IL-
6, TNF-α e IFN-γ, gerando efeitos contrários entre si que os tornam inconclusivos. Os estudos in
silico demonstraram melhor afinidade e estabilidade na formação do complexo do ACW-02 com
CPBLa (Fitscore= 50,97, ΔGbind= -103,13 kJ mol -1 ), alvo envolvido na imunorregulação da
relação parasita-hospedeiro e possível responsável pela atividade leishmanicida desempenhada
pelo derivado ACW-02. O segundo capítulo da tese compreende a síntese de derivados espiro-
acridínicos e avaliação da atividade antileishmania e tripanocida. Para tal, os compostos
AMTAC-01 e AMTAC-22 foram ressintetizados e, subsequentemente, avaliados. A avaliação in
vitro do potencial leishmanicida se deu pelos métodos de mensuração da atividade de β-gal e
adição do substrato CPRG frente amastigotas e promastigotas de L. amazonensis e L. infantum,
nos quais os derivados apresentaram potente atividade antipromastigota (IC 50 = 1,3-2,2 µg mL -1 ).
A determinação do efeito tripanocida in vitro frente formas amastigotas e tripomastigotas de T.
cruzi relevou o AMTAC-22 como promissor para tripomastigotas ao apresentar um IC 50 (2,9 µg
mL -1 ) menor que o benzonidazol. Entretanto, esses compostos demonstraram baixo índice de
seletividade quando avaliado frente macrófagos, células Vero e L929. Os estudos in silico
demonstraram o perfil de druglikeness dos compostos e demonstraram uma afinidade desejável
frente aos alvos TryR, CYP51, CPBLa, Topo e TFI por docking molecular, sendo os melhores
complexos selecionados para dinâmica molecular, que ressaltou AMTAC01-CPBLa como o
complexo mais estável pela avaliação de RSMD, RMSF, Rg e ligações de hidrogênio. Em
conclusão, os resultados demonstraram o potencial antiparasitário dos compostos acridínicos
investigados, impulsionando a continuidade dos estudos envolvendo esses possíveis candidatos a mecanismos de ação.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - ANEKECIA LAURO DA SILVA - UNIVASF
Externo à Instituição - IGOR JOSÉ DOS SANTOS NASCIMENTO - UEPB
Interno - 2282209 - MARCELO ZALDINI HERNANDES
Externo à Instituição - SAMUEL PAULO CIBULSKI - UEPB
Presidente - 1217065 - TERESINHA GONCALVES DA SILVA