Banca de DEFESA: JEOADÃ KAROLLYNE SILVA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: JEOADÃ KAROLLYNE SILVA
DATA : 19/12/2024
HORA: 14:00
LOCAL: VIDEOCONFERÊNCIA
TÍTULO:

Inibição da via de sinalização WNK/SPAK/OSR1 como estratégia terapêutica para a lesão  renal aguda e hipertensão: efeitos do closantel e da rafoxanida

PALAVRAS-CHAVES:

closantel; isquemia-reperfusão; estresse oxidativo; lesão tubular aguda; SPAK/OSR1

PÁGINAS: 80
RESUMO:

A isquemia-reperfusão (I/R) renal é uma condição associada ao desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA), na qual distúrbios no transporte tubular de fluido e a ativação do feedback tubuloglomerular (TFG) desempenham um papel fisiopatológico central. Por outro lado, a hipertensão arterial, uma condição crônica altamente prevalente, também está associada à regulação renal do transporte de sódio e cloreto, mediada pela via de sinalização WNK-SPAK/OSR1. Essa via modula a atividade de cotransportadores de cátion-cloreto, como o NKCC2, que exerce papel crítico na regulação do volume extracelular e, consequentemente, na pressão arterial. Considerando que o closantel é um inibidor alostérico das cinases SPAK/OSR1, o presente estudo buscou avaliar se o fármaco apresenta papel protetor sobre as alterações do transporte tubular e estresse oxidativo induzidos pela IR renal e seu possível impacto na hipertensão. Para isso, ratos Wistar (120 dias; 300–350 g) foram submetidos à indução de lesão renal aguda por isquemia renal (I/R) bilateral (30 minutos) seguida de 72 horas de reperfusão, na ausência e presença de doses crescentes de closantel (2,5, 5,0 e 10,0 mg/kg) administradas por gavagem 24 horas antes e 24 horas após a isquemia. A I/R promoveu elevação dos níveis séricos de ureia e creatinina, elevação da concentração urinária de proteína/creatinina, redução da atividade da Na+-K+-ATPase no córtex renal e aumento da atividade na medula, além de elevação do estresse oxidativo, sendo que, a administração do closantel nas diferentes doses foi capaz de modular esses parâmetros. Os resultados mais expressivos foram demonstrados quando o closantel em 10mg/kg reduziu a creatinina sérica em 38%(P<0,01) e a proteinúria em 75% (P<0,001), e na menor dose de 2,5mg/kg foi capaz de reduzir a proteinúria em 43% (P<0,001). No córtex, a atividade da bomba Na+-K+-ATPase foi aumentada em 300% (P<0,001) na dose de 10 mg/kg do fármaco, enquanto na medula foi reduzida em 60% (P<0,01) nessa mesma dose. Além disso, a maior dose de closantel também reduziu em 93% (P<0,001) a peroxidação lipídica no córtex e em 25% (P<0,01) na medula, também reduziu em 37% (P<0,05) a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) no córtex e em 42% (P<0,001) na medula. A produção de ânions superóxido também foi reduzida no córtex (65% (P<0,001) em 5 mg/kg e 10mg/kg de closantel, enquanto na medula a maior queda na produção (60% (P<0,001) foi na dose de 10 mg/kg de closantel. A atividade da NADPH oxidase cortical foi reduzida em 41% (P<0,001) com 10mg/kg de closantel, enquanto a NADPH oxidase medular teve sua atividade reduzida em 58% (P<0,001) com a dose de 2,5 mg/kg. Além disso, 10mg/kg de closantel também aumentou a atividade da superóxido dismutase (SOD) cortical em 132% (P<0,001) e medular em 90% (P<0,001), enquanto a atividade da catalase foi aumentada em 74% (P<0,01) no córtex e todas as doses aumentaram a atividade da enzima na medula. o tratamento com apocinina também foi capaz de prevenir elevação de creatinina sérica e proteinúria, aumentou a atividade da Na+-K+-ATPase no córtex, enquanto reduziu sua atividade na medula, reduziu a peroxidação lipídica, produção de EROs e atividade da NADPH oxidase e aumentou a atividade de SOD e catalase no córtex e medula. Na avaliação da hemodinâmica renal, o tratamento com closantel preveniu o aumento do hematócrito, reduziu a TFG e o ritmo de filtração glomerular que foram aumentados pela I/R. A proteção proporcionada pelo closantel parece estar relacionada, pelo menos em parte, à inibição do NKCC2 na mácula densa, mitigando o TGF e melhorando a perfusão renal após a isquemia. Além disso, o potencial do closantel como inibidor da via WNK-SPAK/OSR1 sugere uma aplicação terapêutica não apenas na LRA, mas também na hipertensão arterial, já que a modulação dessa via pode oferecer benefícios natriuréticos e anti-hipertensivos, com potencial para reduzir os efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos. Esses achados destacam o closantel como uma estratégia promissora para intervenções em doenças renais e cardiovasculares relacionadas ao transporte tubular e à hemodinâmica renal.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - ***.077.754-** - ALMIR GONCALVES WANDERLEY - UNIFESP
Externa ao Programa - 1899454 - DAYANE APARECIDA GOMES - nullExterna ao Programa - 1558963 - GARDENIA CARMEN GADELHA MILITAO - nullExterna ao Programa - 3245891 - NATALIA TABOSA MACHADO CALZERRA - nullInterno - 2726820 - RAFAEL MATOS XIMENES